HER2阳性乳腺癌以其“凶险”的特性曾令人谈之色变。然而，随着医学科技的快速发展，尤其是新一代抗体药物偶联物（ADC）的出现，乳腺癌的治疗格局正被深刻改写，为患者带来了跨越生存壁垒的新希望。10月是世界乳腺癌防治月，广州日报健康有约“2025乳癌大咖说”对话中山大学肿瘤防治中心内科主任医师徐菲教授，请她深入解读HER2阳性乳腺癌的诊疗新进展。
“凶险”分型：占比约20%的HER2阳性，曾是预后“差等生”
乳腺癌位居中国女性恶性肿瘤发病谱首位，且发病率持续攀升。徐菲教授解释，在乳腺癌的各种亚型中，HER2阳性亚型在临床上的占比约为20%1。HER2，即人表皮生长因子受体2，这种基因就像是癌细胞表面的一个“加速开关”。正常情况下，HER2在人体组织中并不活跃。可是，在某些情况下，当基因扩增或蛋白过度活跃（也即过表达），就像这个“加速开关”被打开，会导致信号传导失控，引发细胞无序生长，就会疯狂驱动肿瘤细胞的增殖、转移和侵袭。
“正因如此，HER2阳性乳腺癌的生物学行为确实较为‘凶险’。”徐菲教授坦言，“在缺乏有效抗HER2靶向治疗的时代，这部分患者，尤其是早期患者，复发风险很高；而一旦进入晚期，平均总生存期甚至不足5年，是乳腺癌家族中预后较差的类型之一。”
靶向治疗开启新纪元 但耐药困境仍待破解
面对这一“强敌”，医学界从未停止探索。徐菲教授回顾了治疗方案的演进：“既然找到了HER2这个明确的靶点，这就为临床提供了靶向治疗的机会。”她介绍，最初进入临床的是大分子单抗类药物，它们能像“塞子”一样堵住HER2受体，抑制其形成二聚体，从而减缓肿瘤生长增殖。随后，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）问世，它们能深入细胞内部，阻断HER2信号通路的下游传导，从而发挥抗肿瘤的作用。
“这些靶向药物的普及和应用，是HER2阳性乳腺癌治疗史上里程碑式的进步。”徐菲教授强调，“它们显著提高了早期患者的治愈率，也切实延长了晚期患者的生存期。在一线治疗中，有效的靶向药物联合化疗可以令中位无进展生存期（PFS）超过一年半，甚至出现更好的数据。”
然而，挑战依然存在。徐菲教授介绍，临床观察发现，此类信号通路抑制可能产生耐药。“一线治疗耐药后，临床上面临的困境是二线治疗的有效时间相对有限。”徐菲教授指出，“在传统二线治疗方案下，患者的中位疾病控制时间大约在10到12个月，仍有提升空间。我们迫切期待能有新的药物，为一线乃至二线治疗带来更长的生存获益。”
新一代ADC药物：实现精准高效杀伤的“生物导弹”
科学的发展带来了医者和患者共同期待的新药。近年来，新一代抗体药物偶联物（ADC）药物的出现，成为了HER2阳性乳腺癌治疗破局的关键。徐菲教授形象地将其比喻为“生物导弹”或“精准炸弹”。
“传统的靶向治疗联合化疗，好比‘靶向药指明方向，化疗药实施轰炸’，但化疗药敌我不分，在杀伤肿瘤细胞的同时，也可能误伤正常细胞，带来较大的毒副作用。”因此，学界提出构想，希望开发出能够精准杀伤肿瘤的药物，即抗体偶联药物（ADC）。徐菲教授解释道，ADC药物的设计构想非常巧妙，它将抗肿瘤药物与抗HER2单抗通过生物技术相连接，从而大幅提升抗肿瘤效果。这枚“生物导弹”的工作流程是：抗体部分精准定位并附着在表达HER2的癌细胞表面，随后整个药物被内吞进细胞内部。在细胞内的酸性环境或特定酶作用下，连接子断裂，释放出高浓度的细胞毒药物，从而从内部高效杀死肿瘤细胞。
不过，早期ADC药物也存在局限性，例如对HER2异质性肿瘤的疗效不甚理想，而HER2异质性是重要的耐药机制之一。同时，其所携带的细胞毒药物也可能引发交叉耐药。
“与早期ADC药物相比，新一代ADC在工艺上进行了多重升级。”徐菲教授进一步阐释，“例如，其连接键是可裂解的，这使得它不仅能杀死HER2高表达的癌细胞，对HER2表达水平较低甚至异质性的肿瘤也具有良好的杀伤效果。同时，它所携带的细胞毒药物毒性更强，且与常用化疗药的交叉耐药性小，从而能更有效地克服耐药问题。”徐菲教授指出，正是这些特性，使得新一代ADC药物能帮助患者延缓疾病进展，即便是晚期患者也能拥有长期生存的机会。
HER2分型进入“精细化”时代，精准检测指引个体化治疗
随着ADC药物的飞跃，临床对HER2的认知也在不断深化。徐菲教授指出，传统上，HER2状态简单地划分为“阳性”和“阴性”二分法，这主要是基于早期靶向药（如单抗、TKI）的疗效主要集中在HER2强阳性人群。
“但HER2的表达实际上是一个连续变量。”徐菲教授强调，“我们发现，新一代ADC药物对HER2低表达的患者同样能发挥显著的抗肿瘤效应。这使得我们必须对HER2的状态进行更精细的划分。”
她介绍，“如今临床上不再沿用简单的二分法，而是将HER2状态更精确地分为：阴性（无表达）、低表达(包括1+，或2+且FISH-)和阳性(3+或FISH+)。“病理科医生也会根据这一临床需求，在报告中提供更详尽的信息，例如区分是‘全零’（完全无表达）还是‘低表达’。”徐菲教授补充道，“这为临床医生制定更个体化、更精准的治疗方案提供了关键依据。可以说，检测技术的进步与药物研发是相辅相成的，最终让患者成为精准医疗的最大受益者。”
从谈“HER2阳性”色变，到拥有多种精准靶向武器，再到新一代ADC药物带来革命性突破，HER2阳性乳腺癌的治疗已然迈入全新时代。精准的检测、个体化的方案、不断涌现的新药，共同编织了一张越来越密实的生命防护网。正如徐菲教授所言，科学进步给予我们跨越寒冬的底气，而积极的心态和对生活的热爱，则是照亮康复之路的永恒暖阳——
访谈最后，徐菲教授为所有乳腺癌患者乃至广大女性朋友送上了温暖而有力的寄语：“不要害怕癌症，要重视它，但不能只看到它。癌症之外，生活依旧丰富快乐，生命依旧绚丽多彩。请相信，没有一个冬天不可逾越，没有一个春天不会来临。希望每一位患者和家属都能怀抱信心，与医护人员并肩作战。好好生活，相信一切会皆如所愿。”
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参考文献：
Wolff AC, et al. Arch Pathol Lab Med 2007;131:18-43.
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