近日，在第21届欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）年会上，中山大学附属第六医院消化内科郅敏教授团队携三项重磅研究成果亮相，围绕溃疡性结肠炎（UC）与克罗恩病（CD）的治疗策略、区域异质性机制及免疫调控网络，为炎症性肠病（IBD）的精准治疗提供了全新视角和循证依据。三项研究分别涉及联合诱导治疗、难治性CD的分子分型，以及肠道免疫细胞对上皮屏障功能的调控，从不同维度揭示了IBD的复杂性和潜在治疗靶点，为全球IBD领域贡献了中国智慧。
维得利珠单抗联合乌帕替尼8周诱导治疗中重度UC显著增效
UC的单药治疗长期面临疗效天花板困境，约30%的诱导缓解率让不少患者难以获得深度缓解。为突破这一瓶颈，郅敏团队提出“重拳出击、早期联合”的治疗策略，将强效快速的JAK抑制剂乌帕替尼（UPA）与肠道选择性良好的抗整合素抗体维得利珠单抗（VDZ）联合，探索8周诱导治疗的优效性。
郅敏教授团队姚嘉茵汇报现场
研究为前瞻性、多中心、随机、开放标签设计，共纳入113例中重度活动性UC患者，患者按1:2随机分配至联合治疗组（40例）或VDZ单药治疗组（73例）。联合治疗组接受VDZ 300毫克静脉输注（第0、2、6周）联合口服UPA 45毫克每日一次，共8周；单药组仅接受VDZ 300毫克静脉输注（第0、2、6周）。主要终点为第8周时由中心盲法判定的内镜缓解。次要终点包括临床缓解及组织学—内镜黏膜改善（HEMI）。
该研究首次通过随机对照试验证实，在8周诱导期内，VDZ联合UPA的“强强联合”方案较VDZ单药显著提高了内镜和临床缓解率，且短期安全性良好。这一策略有望突破UC单药治疗的天花板，为临床提供一种高效、快速的诱导治疗新选择，尤其适用于需要快速控制病情的活动期患者。研究团队指出，长期维持阶段的疗效和安全性仍需进一步随访观察。
揭示难治性克罗恩病的驱动机制：结肠与小肠各有“病灶密码”
约30%的克罗恩病（CD）患者会发展为难治性，对常规治疗产生抵抗，但其背后的细胞互作和遗传机制一直未被完全阐明。郅敏教授团队通过单细胞RNA测序（scRNA—seq）和全外显子测序（WES），深入解析了结肠和回肠CD组织的细胞异质性及驱动机制。
郅敏教授汇报现场
研究对45例CD患者（13例初治、17例缓解、15例难治）和10例健康对照的结肠、回肠活检组织进行scRNA—seq，校正炎症效应后比较难治组与缓解组的差异；同时对27个难治性CD家系进行WES分析，寻找关键遗传突变。
研究共获得289,272个高质量单细胞转录组，揭示了结肠和回肠在疾病状态下的显著异质性。研究团队提出：对于同时累及结肠和回肠的难治性CD患者，单一靶点治疗往往效果不佳，而联合抗TNF（针对结肠机制）与JAK抑制剂（针对回肠机制）可能带来更好的疗效。这一假设已在部分临床实践中得到初步印证，为难治性CD的精准分层和个体化联合治疗提供了理论依据。
揭示CD炎症发病新机制
CD的发病机制涉及遗传易感性（如FUT2基因突变）和肠道菌群失调，而CX3CR1+巨噬细胞在维持肠道稳态中扮演关键角色，但其对肠上皮岩藻糖基化的具体影响尚未明确。郅敏教授团队聚焦这一科学问题，探索了CX3CR1+巨噬细胞、肠道菌群与FUT2介导的岩藻糖基化之间的调控关系。
郅敏教授团队林珏汇报现场
研究纳入20例参与者（10例CD患者、10例健康人），分析炎症和非炎症组织中FUT2、CX3CR1的表达及相关细胞因子；同时通过小鼠实验（CX3CR1敲除、菌群耗竭、DSS结肠炎模型），验证CX3CR1+巨噬细胞对FUT2表达的调控作用。
该研究首次阐明了CX3CR1+巨噬细胞与肠道菌群协同调控肠上皮岩藻糖基化的机制，发现异常激活的CX3CR1+巨噬细胞会损害保护性岩藻糖基化，从而促进CD炎症的启动和进展。这一发现为菌群干预和靶向巨噬细胞治疗提供了新方向，有望通过调节肠道菌群或阻断IL—1β信号，恢复肠上皮稳态，延缓CD进展。
文/广州日报新花城记者：徐依励
广州日报新花城编辑：吴婉虹
