乳腺癌，人们闻之色变，皆因它是威胁全球女性健康的首位恶性肿瘤。晚期乳腺癌的治疗与生存更引人关注，也是众多临床医学科研专家努力推动进步的方向。
有这么一群人，十年磨一剑，联手冲破了“化疗与内分泌治疗不要联用的”的传统思维，通过节拍化疗联合内分泌治疗，让晚期乳腺癌患者增加了9个月的生存期，五年生存率可达52%！
成果上线发表截图
中山大学肿瘤防治中心王树森教授是这群人的带头人，他领着全国12家研究中心共同取得的研究成果近期登上国际肿瘤学顶级期刊《临床肿瘤学杂志》（JCO，影响因子42.10）。请与我们一起走近他们，聆听晚期乳腺癌新疗法的破局故事。
耐药导致治疗失败，怎么破？
乳腺癌曾一度超越肺癌，站上恶性肿瘤发病率首位，不过它导致的死亡率却并不排第一，在宁夏医科大学总医院肿瘤内科主任医师刘新兰教授看来，这得益于乳腺癌分子分型、综合治疗技术的不断进步和新型治疗药物的不断涌现。乳腺癌的早期治愈率非常高，可达到90%以上，也就是说100个人中至少有90人在手术与辅助治疗的帮助下可以得到治愈。
相比于早期的预后好，晚期乳腺癌就让患者与家属觉得非常可怕了。中国医科大学第一附属医院乳腺内科主任医师滕月娥教授介绍，目前晚期乳腺癌的中位生存时间大约2~3年，虽然与三阴性乳腺癌这样靶向手段少而仅生存1-2年比起来，在晚期乳腺癌里占比约70%的激素受体（HR）阳性、表皮生长因子受体2（HER2）阴性转移性乳腺癌进展较缓，生存时间较长，但如何延长生存、如何提高生活质量，是临床专家不断努力的方向。
王树森教授认为，无论是一发现就是晚期，还是术后复发转移，转移性乳腺癌的治疗都面临着许多挑战，对于HR+、HER2-乳腺癌患者更是如此。这是因为内分泌治疗是治疗HR+乳腺癌的主要方法，但几乎所有患者最终都会发展为内分泌耐药，导致治疗失败。“10年前，我们就意识到，联合治疗策略有可能成为延缓或克服内分泌治疗耐药的破局之法。”王树森教授说，通过精准的、创新的分类分层综合治疗，一些类型的乳腺癌哪怕晚期也有走向治愈或者当成慢性病来管理的可能。
论文通讯作者、中山大学肿瘤防治中心乳腺癌单病种首席专家王树森教授
突破传统！节拍化疗“剑指”内分泌治疗耐药
“HR+、HER2-乳腺癌患者治疗，内分泌治疗是优先选择，问题是传统的内分泌单药使用，治疗有效期仅为5个月至12个月，更麻烦的是有三四成患者存在着原发耐药。”中山大学肿瘤防治中心乳腺内科副主任医师洪若熙说，为了攻克耐药问题，研究团队瞄准了联合治疗手段，希望借此提升内分泌治疗疗效。她所在的王树森团队，正是长期致力于研究节拍化疗的内科乳腺专业组，10年前就发现节拍化疗与内分泌治疗可能在乳腺癌治疗中有协同增效作用，正是基于这样的研究基础与发现，王树森教授与辽宁、宁夏、四川、湖北、湖南、广东等全国共12家医院的同行一起，开启了一项大型III期随机对照临床研究，仅病人入组开始到结束就花了8年时间。十年磨一剑，为的就是给晚期患者提供一个可靠的、精准的节拍化疗联合内分泌治疗的新疗法选择。
四川省肿瘤医院乳腺科主任医师李卉教授直言，“联合”不是简单一个词，“既往对于这些患者，要么进行化疗，要么做内分泌治疗，医生是不建议把化疗药物和内分泌的药物同时使用的”，她认为，节拍化疗联合内分泌治疗，是一个全新的、创新的思路与治疗模式，是一大突破。
王树森进一步解释，上世纪80、90年代，基于基础研究、临床研究，形成了化疗、内分泌治疗不能联合的理念，这是传统的、固有的，医生一般遵从的做法。研究打破传统，却并非粗暴地联合，化疗所用剂量、周期都与传统化疗截然不同。
中山大学肿瘤防治中心乳腺内科主任医师徐菲教授详细介绍了节拍化疗。
作为一种低剂量化疗药物频繁给药的策略，节拍化疗只使用常规化疗剂量的1/3-1/10，化疗周期也不再是传统化疗的每两三周1次，而是每天三次地持续给药，让患者体内药物剂量降低，不良反应明显下降，“其机制不仅包括直接的抗肿瘤作用，还涉及抗血管生成、免疫调节和干细胞等多种作用”，徐菲说，尤其对于微环境的调理功能有着长期的影响。
最新发布！无进展生存期近乎翻一倍
新疗法的成果如何？今年1月2日，王树森与全国同行一起开展的“卡培他滨节拍化疗联合芳香化酶抑制剂对比芳香化酶抑制剂单药作为一线治疗在激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的疗效和安全性的III期临床研究”在《临床肿瘤学杂志》上线发表，带来了重大好消息——节拍化疗联合内分泌治疗让患者中位无进展生存期近乎翻了一倍，这是一项激动人心的显著成果。
研究中254位患者，根据1:1的比例随机分配，一组接受节拍卡培他滨（每次500毫克，每日3次口服）与芳香化酶抑制剂联合治疗，另一组接受单独的芳香化酶抑制剂治疗。随访50.7个月后，联合治疗组的中位无进展生存期为20.9个月，显著优于内分泌单药治疗组的11.9个月。如今，联合治疗组的中位总生存期还未成熟，而内分泌单药治疗组的中位总生存期为45.1个月，相比单药组，联合组的疾病进展和死亡风险降低了42%。联合组的3年、5年生存率分别为79%、52%，而单药组则分别为63%、28%。而在疾病客观缓解率方面，联合组、单药组分别为37.3%和25%。
无进展生存期统计结果
联合用药会否增加药物毒性？徐菲指出，研究证实联合新疗法的疾病无进展时间已经媲美了一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，而节拍化疗的做法，使得病人的化疗耐受性如骨髓抑制、胃肠道反应等控制很理想，最常见的不良事件包括掌跖红斑疼痛综合征和外周神经病变主要为1级或2级，整体安全性较好。
湖南省肿瘤医院乳腺内科主任医师欧阳取长教授这样来形容节拍化疗联合疗法：“化疗、内分泌治疗以往被认为‘水火不相容’，节拍化疗让毒性退了一步、给药频次增加了，就像两口子吵架，其中一人退让同时安抚对方，从而突破性地‘水火相容’了。”他认为，尽管当前临床实践多采用内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂方案治疗转移性乳腺癌，但对于无法耐受CDK4/6抑制剂或治疗选择有限的患者，节律性化疗联合内分泌治疗也可作为一线治疗选择。此外，目前对于内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂一线治疗后发生疾病进展的转移性乳腺癌患者，临床尚未确立标准治疗方式，因此，探索节律性化疗联合内分泌治疗作为这部分患者的辅助初始治疗方案，也是临床值得探索的方向。
中山大学附属肿瘤医院副主任医师夏雯也观察到，传统上因害怕反应严重而闻化疗色变，患者多选择内分泌治疗优先，当节拍化疗消除了他们的顾虑，而内分泌用药也是常规剂量，患者的依从性增加了。她认为，除了作为一线可用方案，后线治疗也可进一步探讨，给患者更多的选择。
中山大学肿瘤防治中心伦理委员会主任委员袁中玉教授
揭秘：中山大学5010项目支持研究
王树森教授牵头的临床研究，让大部分（70%）晚期乳腺癌患者有了一种新疗法，多了一项治疗新选择，在国际顶刊上线发表证实了研究成果的显著学术价值、临床价值。这也是研究团队介绍，这也是所知的节律性化疗联合内分泌治疗治疗转移性乳腺癌的最大数据集。
中山大学肿瘤防治中心伦理委员会主任委员袁中玉教授透露，该项研究是一项研究者发起的，研究经费来自中山大学全国知名的5010项目。
“为了资助临床研究，鼓励医学科研人才提供循证医学证据，中山大学开创先河，启动5010项目，在大学范围内选择50个项目，每年资助10万元，临床研究所在医院配套10万元。”袁教授笑言，有了这样的经费支持，团队可以聘请研究助理等等，为同时肩负临床一线任务的研究者减负。这样的大力支持屡结硕果，在中肿，90%的临床研究都发表在高质量医学期刊上。据了解，目前资助项目已经超过50个，而5010项目还在继续，这样的模式让更多研究者有底气、有冲劲地不懈追求与推动科研进步，最终造福社会与人民。
文、图/何雪华
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