在乳腺癌的众多分子分型中，HR+/HER2-乳腺癌是最常见的一类。尽管它被认为是“相对温和”的分型，但长期复发风险、治疗耐药等问题仍困扰着患者。正值10月乳腺癌防治月，中山大学孙逸仙纪念医院乳腺外科主任医师龚畅教授接受广州日报健康有约“2025乳癌大咖说”专访，详解HR+/HER2-乳腺癌患者的生存现状与精准诊疗，探索如何精准破解耐药和复发困局。
HR+/HER2-乳腺癌：内分泌治疗奠定疗效基础，然复发与耐药风险仍存
龚畅教授表示，HR+/HER2-乳腺癌约占所有首诊乳腺癌的65%-70%，尤其在未发生全身转移的早期患者中，这一比例更是高达95%以上。从临床特征来看，HR+/HER2-乳腺癌被普遍认为“相对温和”，这得益于其对内分泌治疗的敏感性，早期患者经规范治疗后，总体预后较好。但“温和”并不意味着“无风险”，部分患者仍面临着复发转移的威胁，尤其是合并高危因素的人群，比如首诊时肿瘤体积较大、腋窝淋巴结存在转移，或是肿瘤组织学分级达到三级的患者，其复发风险会比无高危因素的同类型患者高出三倍以上。更值得警惕的是，HR+/HER2-乳腺癌的复发并非集中在术后短期内，而是呈现出“三峰模式”：术后2-3年、术后6-7年、术后10-15年甚至20年仍有患者会遭遇复发。即便对于肿瘤体积小、淋巴结无转移的早期低危患者，长期复发风险也不容忽视——这类患者的复发风险可达22%。这意味着，HR+/HER2-乳腺癌患者需要在术后漫长的岁月里，始终保持对病情的关注，定期复查，及时应对可能出现的复发风险。
目前，HR+/HER2-乳腺癌的治疗已形成以“内分泌治疗”为核心的标准方案，在此基础上，医生会根据患者的复发风险，联合其他治疗手段，进一步降低疾病进展风险。若术后评估患者存在高复发风险如肿瘤偏大、淋巴结阳性等，通常会在治疗的基础上加用CDK4/6抑制剂，这类分子靶向药物与内分泌治疗协同作用，显著降低早期高危患者的复发风险；而对于已出现复发转移的晚期患者，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗也是后线解救治疗的重要选择，能有效延缓疾病进展，改善患者生活质量。
然而，即便有多样化的方案保驾护航，部分患者仍会面临“耐药”这一棘手问题。“早期患者在接受规范治疗后，仍可能出现复发，甚至进展为晚期；而晚期患者在一线治疗中出现疾病进展、对CDK4/6抑制剂耐药后，后续可选择的标准治疗方案十分有限，这成为制约HR+/HER2-乳腺癌患者长期生存的关键瓶颈。”龚畅教授说。
PAM信号通路过度激活是耐药的“幕后推手”，也是治疗“突破口”
为何HR+/HER2-乳腺癌患者在接受内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂治疗后会出现耐药？研究显示，PAM信号通路的异常活化，是导致HR+/HER2-乳腺癌患者对多种治疗耐药的核心机制之一。
龚畅教授指出，PAM信号通路由通路中三个关键靶点的首字母组合命名：PIK3CA、AKT和mTOR。在正常生理状态下，这条通路参与调控细胞的生长、增殖与存活，维持机体细胞代谢的平衡；但在HR+/HER2-乳腺癌中，PAM信号通路一旦过度激活，就会成为疾病进展的“幕后推手”。它不仅会导致患者对内分泌治疗、化疗、CDK4/6抑制剂产生耐药，还会促进肿瘤细胞的生长与转移，显著增加疾病复发风险，最终影响患者的长期生存，导致不良预后。
循着这样的发现，针对这条通路的靶向治疗成为HR+/HER2-乳腺癌精准治疗的重要突破口。近年来，临床已涌现出一批针对PAM通路的靶向药物，包括 mTOR 抑制剂、PI3Kα 抑制剂、AKT 抑制剂等。“这些药物能精准作用于PAM通路中的关键分子，抑制通路的过度激活，从而逆转患者的耐药状态。”
这些药物的出现，为携带特定基因突变的HR+/HER2-乳腺癌患者带来了更精准有效的治疗方案，也让破解耐药困境从理论走向了临床实践。
把握基因检测时机与方法，为精准治疗“指路”
“对于HR+/HER2-乳腺癌患者，尤其是晚期患者，基因检测能更好地实现精准治疗——通过检测明确是否存在PAM通路相关基因改变，为后续靶向治疗提供依据。”对于该在什么时机进行检测、又该选择哪种检测方法，龚畅教授给出如下建议：
从检测时机来看，“尽早检测”是核心原则。在经济条件允许且检测可及的前提下，建议患者在两个关键节点进行基因检测：一是首诊时，尤其是晚期患者，尽早明确基因状态，能帮助医生在治疗初期就制定更精准的方案；二是出现复发转移时，此时肿瘤可能已发生基因变异，及时检测可指导后续治疗方案的调整，避免盲目用药。
在检测方法的选择上，临床主要有两种技术可供选择，各有优势与适用场景：
NGS检测（下一代测序技术）是目前推荐的首选检测方法之一。它的最大优势在于“全覆盖”，能一次性检测PAM通路中所有关键基因的多种变异类型，且具有通量高、灵敏度高的特点，可有效避免因检测范围不全导致的漏诊，为后续精准用药提供全面的基因信息。不过，NGS检测的技术成本相对较高，检测周期也略长，更适合需要全面评估基因状态的患者，尤其是晚期或耐药患者。
另一种则是PCR检测（聚合酶链反应技术）。与NGS相比，PCR检测的优势在于成本较低、检测周期短，能快速明确特定基因的热点突变（如PIK3CA基因的常见突变位点）。但它对大片段缺失、基因拷贝数变异等复杂变异的检测效能有限，无法实现PAM通路基因的全面覆盖。
在实际临床中，医生会根据患者的病情进展阶段、经济状况、检测需求等因素，综合推荐最适合的检测方法，确保检测结果能最大程度服务于治疗决策。
“又到一年粉红丝带月，这个象征着乳腺健康的符号，绝不仅仅只是一句‘口号’，希望能有一条无形的粉红丝带，将我们相连，给女性朋友们传递力量、温情和爱意。”龚畅教授深情地说。
她指出，对于患者而言，不必因“癌”色变，规范治疗、定期复查、积极心态，都是对抗疾病的重要力量；对于广大女性而言，关注乳腺健康，定期进行乳腺筛查，是预防乳腺癌的关键一步。愿天下所有女性，都能远离疾病困扰，始终保持健康、美丽与自信。
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