“我们现在可以有底气地说，乙肝不但可防、可治，而且可以治愈。”9月14日，在南方医科大学南方医院举办的诺奖得主梅洛大讲堂上，广东省肝脏疾病研究所所长、南方医院侯金林教授的分享让台下不少听众为之一振。
这场学术活动的主角之一，是2006年诺贝尔生理学或医学奖获得者、RNA干扰（RNAi）共同发现者克雷格·梅洛（Craig C.Mello）教授。他专程来到广州，与侯金林教授团队围绕RNAi技术从基础发现到临床转化展开对话。
乙肝治愈的“临门一脚”：RNAi技术来了
侯金林在报告中回顾了乙肝防治数十年的历程：从四十年前手段有限，到核苷（酸）类似物实现病毒长期稳定控制，再到如今目标直指“功能性治愈”。
他解释，传统抗病毒药能有效抑制病毒复制，但很难显著降低乙肝表面抗原（HBsAg）。而RNAi技术走的是另一条路——siRNA、反义寡核苷酸等核酸药物可以直接作用于病毒RNA，从源头减少病毒蛋白产生，突破传统药物的局限。
“目前，以RNA靶向药物为代表的新策略，已经使慢乙肝功能性治愈从过去较低水平进入新的阶段。”侯金林说。
但他也清醒指出，HBsAg的深度下降只是第一步，如何通过联合治疗性疫苗等策略实现停药后的持续应答，是冲刺治愈的“临门一脚”。他介绍，南方医院正在推进多项治疗性疫苗及联合方案临床研究，相关研究已完成大规模患者入组，并显示出进一步提高功能性治愈率的潜力。
侯金林还用丙肝作类比：“过去同样难以治愈的丙肝，如今已可以通过短疗程抗病毒治疗实现高比例治愈。随着基础科学与临床研究深度结合，慢乙肝同样将迎来更广泛的治愈时代。”
一个“失败”实验和一个父亲的初心
梅洛教授的报告没有从复杂机制讲起，而是从一段科研往事说起。
他回忆，RNAi的发现源于一次学生“失败”的实验。学生操作不熟练，将RNA意外注射到了线虫的肠道而非性腺。面对这个看似失败的实验，梅洛没有让学生丢掉动物，而是留下观察。结果，一个异常现象出现了——基因沉默效应在性腺依然发生，并遗传给了后代。进一步研究最终证明，真正高效触发基因沉默的是双链RNA。这一发现形成了1998年的经典研究，打开了RNAi研究的大门。
“失败并不总意味着终点。”梅洛对现场青年学子说，对异常现象的敏感、对未知问题的好奇和足够长时间的坚持，往往是科学突破真正发生的地方。
报告最动人的一幕，是他展示了一张与女儿维多利亚的照片。照片中，患有1型糖尿病的维多利亚衣服下连接着胰岛素泵。“当一种药物每天都在维系你亲人的生命时，你才会真正理解医学进步的意义。”梅洛深有感触地说。
RNAi不止于对付肝病，未来或拓展至阿尔茨海默病
梅洛教授表示，RNAi在肝脏之外的应用空间同样巨大。当前RNA药物多集中于肝脏，主要是因为递送技术在肝脏最为成熟，而非RNAi本身仅限于肝病。
他透露，RNAi在中枢神经系统等领域已展现出令人期待的研究进展。未来随着递送体系突破，其应用有望拓展至阿尔茨海默病、帕金森病、肌肉疾病及其他代谢相关疾病。“目前看到的成果，可能仍只是这一技术潜力的一部分。”
药物研发专家张必良教授补充，从1998年基础发现到真正形成获批药物，经历了漫长的转化过程。“获得诺贝尔奖的技术很少，能够进一步转化成药物的诺奖技术更少。”他指出，对于siRNA而言，最核心的难题之一就是递送。目前肝靶向递送已取得重大进展，而脑、肌肉及其他肝外组织递送，是未来突破的重要方向。
南方医院院长孙剑主持专家对话。
访谈最后，侯金林寄语青年学子：“今天大家能如此近距离地与诺贝尔奖获得者交流，拥有比上一代科研工作者更开放的科研环境。希望未来能产生真正具有原创性的科学发现。”
从线虫中的双链RNA，到20余年后走进患者体内的核酸药物，RNAi的发展再次证明：一个看似远离病房的基础科学问题，经过持续研究，最终可能改变千千万万患者的命运。
文、图/广州日报新花城记者：周洁莹 通讯员：屈理慧、邓淑云
广州日报新花城编辑：吴婉虹
